El último Judío toma como punto de partida la expulsión de los judíos en la España del siglo XV y como protagonista al joven Yonah Toledano. Cuando Yonah es separado de los únicos miembros de su familia que quedan con vida, se ve forzado a abandonar su hogar en busca de un nuevo lugar donde poder establecerse sin tener que renunciar a sus creencias. Contrario a la conversión e involucrado además en la investigación del robo de reliquias, inicia un largo periplo por la España de la Inquisición, durante el cual deberá recurrir a su ingenio para salvaguardar su secreto. Los continuos cambios de identidad y de oficio serán duros de encajar, pero las dificultades no harán sino forjar su personalidad y realfirmar sus orígenes.

Desde sus días de pobreza y soledad hasta sus últimos años como reputado médico, seguimos la vida de este extraordinario personaje y de un no menos interesante periodo histórico, en el que las traiciones e intrigas estaban a la orden del día.